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血液制品生产单位必备条件和验收细则

1988年9月1日，卫生部

前言
目前国内生产血液制品的单位较多，但一些制品质量不能保障人民用药安全有效，甚至危害人民生命。因此有必要对血液制品的生产进行整顿。根据卫生部（88）卫药字第18号文要求，特制订《血液制品生产单位必备条件和验收细则》，作为各单位自查和卫生行政部门验收的根据。

血液制品生产单位必须具备以下基本条件
1．有当地省、自治区、直辖市卫生厅（局）核发的《药品生产企业许可证》或《医疗单位制剂许可证》。
2．有适合生产品种的生产工艺，合乎无菌药品生产的车间，冷藏设施及相应配套设备，水、电、气供应良好。
3．根据生产规模，配备足够的，能胜任工作的人员，其中应有受过严格训练的主管技师或工程师以上的专业技术人员，能解决生产检定中出现的问题。
4．有科学管理的职能机构及健全的质量检定机构，完整的管理制度，保证制品质量符合《生物制品规程》的各项要求。
5．进入市场的制品应有生产批准文号。

血液制品生产单位整顿验收细则
一、具有与生产血液制品相适应的技术人员及技术工人
1．负责生产和检定的厂长应分开，他们应是具有或相当大专以上文化程度，从事血液制品工作3年以上，熟悉生产，有组织领导能力，保证出厂制品质量者。
2．生产或质检负责人分别由有实践经验的药师或助理工程师以上技术人员担任。
3．各工序负责人及质检人员应具有或相当中专以上的专业文化程度，并经专业培训能胜任工作者。
4．生产岗位应配备经过培训，能熟练操作的技术工人，未经培训及考核合格的工人不得独立顶岗工作。
5．工作人员应每年至少进行1次健康检查，并建立健康档案。采浆及生产人员患有传染病或严重皮肤病者，应调离岗位。
6．以上技术人员必须长期坚持工作岗位，不得挂名。
二、应有与所生产的制品相适应的厂房、设施和卫生环境
1．厂房周围环境要保持整洁，应与传染源、垃圾站、煤场、公厕等污染相距20米以上或采取相应封闭措施。
2．厂房必须有足够的空间和场所，能整齐合理地安置设备和物料：人流物流分开，已消毒物品与未消毒物品分开，防止交叉污染；各工序衔接合理，符合生产工艺流程要求，以避免遗漏生产检验步骤。
3．厂房内墙表面、地面和天花板面应光滑，无裂缝，不得有脱落颗粒性物质，便于清洁消毒。
4．半成品稀释，除菌过滤，分装灌封，冻干等工序必须在带有缓冲间的密闭隔离工作室进行，有空气净化装置；室内保持正压，有紫外线灯及灭菌设备；器材物品通过无菌传递窗进入。最好是在10万级的控制区内设超净台或无菌棚以达到局部100级的洁净区，即≥0．5μ的尘粒，每升≤3．5个，平均微生物菌落数≤1个（9厘米双碟露置30分钟）。此外，一些生产工序的车间如血浆预处理室，洗涤设备容器的最后工作室最好达到洁净度为10万级控制区的要求（限≥0．5μ的尘粒，每升≤3500个，平均微生物菌落≤10个），否则应采取装置自净器，严闭门窗，对进入的器材物品的外部尽可能进行有效消毒等相应措施，以加强无菌操作。
5．生产区内，操作间外应有足够的供生产人员使用的清洁卫生、通风良好的更衣室、盥洗设施和厕所。
6．生产设备应与生产工艺要求相适应，并便于必要时拆开，彻底清洗或灭菌。
7．凡与血液制品直接接触的设备表面均需光洁，平整易清洗，耐腐蚀，不得与加工的制品发生化学变化或吸附加工制品。
8．厂房应具有适当照明、取暖通风、降温、防昆虫防鼠设施，应有排污和垃圾处理的设备，防止排出物污染大气。水源在必要的地方应设有消毒井并定时消毒。
9．用于生产和检验的仪器、仪表、衡器、量器应经法定部门检定，定期复查，并作记录保存。不合格的不得用于生产和检验。
10．生产和质检人员要有良好的卫生习惯，保持个人清洁卫生。生产区内禁止吸烟、吃东西。
11．应有与所生产品种相适应的仓贮设施。原料、辅料、内包装物料、成品、半成品、不合格品要分别存放，不得与非生产的物料混合存放，并有明显标志（如绿色表示合格品，红色表示不合格品，黄色表示待检品）。废品须及时处理，不得与上述物品混杂。不得在走廊、车间堆放物料。
12．对易燃易爆等危险品、废品、回收物料等都应有相应的存放设施，隔离贮存。
13．试验动物室应清洁卫生，通风干燥，防暑防寒，保证动物的健康。
三、原辅料
生产所需的原料、辅料、内包装容器必须按规定进行检验，合格后才能使用，特别是原料血浆必须符合以下要求：
1．投入生产的血浆应由符合卫生部组织编写的《单采浆手册》（人民卫生出版社1987年出版）要求的单采浆站或血站采集供应。单采浆站或血站整顿验收按《单采浆手册》要求进行。
2．原料血浆应从符合部颁“献血员健康体检标准”的献血员中采集。其中ＨＢｓＡｇ的检测应采用敏感度高的“固相放射免疫法（ＲＩＡ）”或“酶联免疫吸附法（ＥＬＩＳＡ）”检测，结果应为阴性（上述二种试剂应有生产批准文号，方可使用）。ＨＢｓＡｇ应在献血员体检时化验一次，在血液采集时再进行复查。
冻干人血浆生产的原料血浆必须是ＨＢｓＡｇ阴性的献血员，经乙肝疫苗全程免疫，血浆中乙肝表面抗体阳性者的血浆才能投入生产。
3．投入生产的胎盘血应符合部颁“人胎盘血丙种球蛋白制造及检定规程”中1．1．1，1．1．2项要求。其中每只胎盘血必须用ＲＩＡ法或ＥＬＩＳＡ法检测ＨＢｓＡｇ。
4．根据国务院批准发布的《艾滋病监测管理的若干规定》，要对血液制品的血源进行监测，就必须对献血员进行艾滋病毒抗体的检测。在各血液制品生产单位尚无条件开展此项检测前，应加强对献血员有关ＡＩＤＳ病的问诊及体检，如询问病史，体检时观察体重是否减轻，肉眼检查口腔粘膜及四肢皮肤有否Ｋａｐｏｓｉ肉瘤，触诊颈淋巴结是否肿大……等非特异性项目为内控指标，如发现阳性指征，即作为非健康献血员淘汰。
5．投入生产的血浆不得含有抗菌素和防腐剂。
6．液体血浆在离体72小时内投入生产或立即在－20℃以下冰冻保存。临床用的过期血应在5天内投入生产。
7．每批投入丙种球蛋白生产的血至少应由1000名（只）以上献血员所献的血（或胎盘血）混合制备。
8．有一套健全的，能保证血源质量的血源管理制度。
四、血液制品的生产工艺及制品质量必须符合部颁生物制品规程要求。
1．按批准的生产工艺制订本单位生产及检验的操作细则，应保证生产各个阶段的“组份”的保存温度等条件适当；应能防止微生物的污染，生产过程中能保护蛋白质的完整性、生物活性和安全性。
2．每批产品应有完整记录，能用于追查自献血员到采血、分离、加工、产品检验，直到产品发售去向的全部情况和数据。
3．包装和标签应有专人负责。需要检验的包装材料应经检验合格后才能使用。各种制品应有明显的区分标志，瓶签至少要标明制品名称、批号及亚批号、生产单位名称。直接印字在安瓶上则要求字迹清楚，不易脱落或模糊。
五、有健全的质量管理机构
1．应有一个直接对技术厂长负责，独立于其他部门的质量检验部门。该质检部门应受当地省、自治区、直辖市药品检验所及中国药品生物制品检定所技术指导和质量检查。
2．有足够的人员和设备完成原料、半成品和成品的质量检验和监督工作。
3．未经全面质量检定或不符合标准的制品不得出厂供临床使用。
4．质检部门的主要任务和权限：
（1）根据部颁血液制品的制检规程制订本单位的检验操作细则。
（2）决定原料是否合乎要求，半成品是否可继续加工，以及成品是否允许出厂。
（3）决定包装材料、标签、说明书是否允许使用。
（4）决定原料、半成品及成品的储存条件是否合适。
（5）评价成品、必要原料和半成品的质量稳定性。
（6）对产品进行留样观察，并根据储存条件和稳定性实验的结果，为确定或改变血液制品的有效期提供数据。留样期间如出现异常，应及时提出报告及处理意见。
（7）负责决定收回的血液制品处理办法，并保留处理记录。
（8）质检部门应定期向卫生行政部门汇报本单位血液制品质量情况，本单位的行政领导不得干预。
5．每批血液制品要有品名、剂型、规格、生产日期、批号、生产步骤、检验结果以及生产和质检负责人签字等完整记录。
6．有一套完整的制品质量管理制度，如取样办法、检验程序、检定报告的审核签发、留样、半成品质量的监督、反应事故调查处理等制度。
六、有一套行之有效的生产管理制度
1．献血员献血管理制度。
2．制造工艺及质量检验规程的操作细则、修改细则的批准手续。
3．原材料、半成品、成品的质量检验制度。
4．有完整的生产及检验记录和核对制度。
5．人员培训及技术考核制度。
6．工艺卫生及环境卫生制度。
7．包装材料、标签验收领用及报废制度。
8．设备档案及维修制度。
9．仓库管理制度。
10．销售记录、不良反应记录及报告制度。


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